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为艾滋病疫苗穿上“防弹衣”

- 编辑:新葡萄京官网 -

为艾滋病疫苗穿上“防弹衣”

中国科学院广州生物医药与健康研究院研究人员,利用新技术,在恒河猴模型上进行了腺病毒载体艾滋病疫苗试验,去除了血液中的中和抗体等其他可能影响腺病毒感染效果的因素,使疫苗可在体内更有效地发挥特定的生物学功能。相关研究成果已发表于国际期刊《病毒学杂志》上。

近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院呼吸疾病国家重点实验室和浙江大学、军事医学科学院等单位合作,利用仿生矿化技术成功研发了一种疫苗修饰和改进的新技术(Biomineralization-based Virus Shell-Engineering 。该成果于11月26日在线发表于材料科学国际期刊Advanced Materials。呼吸疾病国家重点实验室研究员陈凌、浙江大学教授唐睿康和军事医学科学院研究员秦成峰为该文共同通讯作者,广州生物院孙彩军和浙江大学王晓雨为该文共同第一作者。

图片 1上图:利用仿生矿化技术给腺病毒载体艾滋病疫苗表面添加一层纳米薄膜,从而有效克服针对载体的预存免疫的不良影响。(课题组提供)通过生物矿化技术,科学家们研发了一种能逃避体内预存抗体的增强型疫苗,为包括HIV疫苗在内的疫苗优化与改造提供了一种全新思路。基于该项技术的研发的HIV疫苗目前已通过动物实验,相关论文于11月26日在线发表于材料科学国际权威期刊《Advanced Materials》(《先进材料》)上。浙江大学求是高等研究院教授唐睿康研究团队、中科院广州生物医药与健康研究院呼吸疾病国家重点实验室研究员陈凌团队及军事医学科学院微生物流行病研究所研究员秦成峰团队联手完成了这项研究。曾经“失败”的HIV疫苗通讯作者之一,陈凌研究员介绍,人类自1981年发现艾滋病,1983年分离到HIV并证实它是致病病毒以来,全世界的科学家一直在探索如何研发出有效艾滋病疫苗。30多年以来,科学界进行了近200种艾滋病疫苗的初期临床试验,但绝大多数以失败告终。“我认为主要的原因,还是人类对HIV病毒的生物学、免疫学及其两者相互作用关系,仍然缺乏深刻和全面的认识。回顾HIV疫苗的研发史,设计有效的疫苗就犹如大海捞针。”HIV疫苗研发史上,有一件影响深远的事: 2000年,美国默克公司研发了一种基于腺病毒载体的艾滋病疫苗,曾被行内专家认为最有希望成功,并在全球多地开展了多达6000人的试验,但是2007年中期的结果分析发现该疫苗没有取得保护效果。陈凌是这一疫苗的第一发明人,“失败的原因可能包括多个因素,但其中之一可能就是由于大多数人体内存在抗腺病中和抗体,它能‘中和’作为艾滋病疫苗的腺病毒载体,令疫苗失效。很有必要寻找能提高腺病毒载体疫苗有效性的方法。 ”把疫苗装进“特洛伊木马”据介绍,腺病毒(Adenovirus),尤其是人5型腺病毒(Ad5)已被广泛作为重组基因治疗和疫苗载体。据统计,全球约有1/4的基因治疗和疫苗载体的临床试验使用Ad5作为基因载体,包括用于研发新型的艾滋病疫苗和埃博拉疫苗。在浙江大学唐睿康教授的实验室,研究人员针对携带艾滋病抗原的腺病毒载体进行了改造。共同第一作者、浙大求是高等研究院王晓雨博士介绍,“我们尝试用生物矿化的方法,给疫苗‘穿上’一层磷酸钙的薄膜外衣,这样,腺病毒载体就无法被体内的免疫预存识别,以此提升疫苗的性能。”这种方法被称为:病毒仿生矿化技术(Biomineralization-based Virus Shell-Engineering (BVSE))。“利用BVSE技术我们能够将功能性材料‘穿’在病毒表面,并赋予病毒本身并不具备的新功能,让穿了衣服的病毒为人类‘做好事’。”王晓雨说。“‘武装’过的疫苗犹如把疫苗装进了‘特洛伊木马’,它可有效地逃避机体内针对腺病毒本身的中和抗体的防线,成功进入细胞城堡内部。” 共同第一作者、广州生物医药与健康研究院孙彩军博士说,一旦疫苗进入细胞城堡里面后,在体内溶酶体的酸性环境下,疫苗很快就从“木马”中破壳而出,进而表达目的抗原,并引发一系列的免疫应答。“如果没有这层外衣,腺病毒载体疫苗就如同在密布着抗腺病毒中和抗体的环境中裸奔,绝大部分疫苗在接触到细胞之前会被那些中和抗体中和掉无法表达抗原和诱发免疫应答。”改造后的疫苗在中科院广州生物医药与健康研究院进行了动物实验。 “我们发现,经BVSE处理后的疫苗,在小鼠体内能激发更有效的免疫应答,尤其是ELISPOT T细胞免疫和多功能T细胞免疫,显著地提高了HIV疫苗的免疫效果。这类免疫应答通常被认为对控制艾滋病感染很重要。而且疫苗表面携带的钙离子兼有佐剂的功能,更有利于疫苗发挥更大潜能。 ”孙彩军说。寻找终极HIV疫苗IAVI(国际艾滋病疫苗行动组织)统计显示,截止到2015年10月份,世界范围内仍在进入的艾滋病疫苗临床试验还有36项,大多处在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验阶段(得到的数据)。在所有已进行的艾滋病临床试验中,仅有美国和泰国合作研究的联合疫苗(RV144),可使人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%,这是人类历史上第一次在人体中证明研发有效的艾滋病疫苗的可行性,这次试验让人们看到了研发有效艾滋病疫苗的曙光。RV144的疫苗接种策略是采用Gp120蛋白初次免疫/金丝雀痘病毒载体加强免疫。陈凌说,为了寻找到最终有效的HIV 疫苗,目前大多科研工作者认为应该尝试多种不同类型的疫苗联合使用以期找到最佳组合。 “这项最新的研究提出了一种基于仿生学的体内预存抗体规避策略,从材料学的角度为疫苗的优化和改造提供了一种全新思路。但目前还是一个新概念,其实用性还有待进一步探讨。”科学家们表示,下一步将继续深入开展合作,研究这种矿化HIV疫苗的热稳定性、缓释作用、制剂方式等;也会尝试将这种技术应用到其他传染疾病的疫苗研发。本课题得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、浙江大学校长专项、广州市健康医疗协同创新重大专项等资金的支持。(周炜)

腺病毒,尤其是人5型腺病毒已被广泛作为重组基因治疗和疫苗载体,最新数据表明,全球约有1/4的基因治疗和疫苗载体的临床试验应用了Ad5载体。然而令人担忧的是,人群中普遍存在腺病毒中和抗体。去年一项研究发现,超过七成的华南地区人群中Ad5抗体阳性,研究还发现,即使是Ad5抗体阴性的人,在使用过一次Ad5载体产品后,也会转变成Ad5抗体阳性者。这些腺病毒中和抗体很大程度会使腺病毒载体疫苗失效。

腺病毒(Adenovirus),尤其是人5型腺病毒已被广泛作为重组基因治疗和疫苗载体。据统计,全球约有1/4的基因治疗和疫苗载体的临床试验使用Ad5作为基因载体,包括用于研发新型的艾滋病疫苗和埃博拉疫苗。然而人群中普遍存在腺病毒中和抗体,例如在华南人群中约有77%的人呈Ad5抗体阳性,即使是Ad5抗体阴性的人在使用过一次Ad5载体产品后也会转变成Ad5抗体阳性。这些腺病毒中和抗体很大程度抑制了腺病毒载体疫苗或基因治疗产品的重复使用效率。

为探索如何避免体内腺病毒中和抗体这种负面影响,中国科学院广州生物医药与健康研究院陈凌博士课题组建立了恒河猴模型。首先将外周血单核细胞从腺病毒中和抗体阳性的个体中分离出来,然后用腺病毒载体疫苗在体外感染,接着将其通过静脉回输该个体。由于在分离纯化外周血单核细胞时,已去除了血液中的中和抗体等其他可能影响腺病毒感染效果的因素,因此,疫苗可在体内更有效地发挥特定的生物学功能。研究人员在恒河猴模型中,利用这一新的技术进行了腺病毒载体艾滋病疫苗的验证。

为克服体内腺病毒中和抗体的这种负面影响,该团队科技人员创造性地将自然界中广泛存在的生物矿化(biomineralization)现象应用于修饰和提升疫苗的性能。以携带艾滋病抗原的腺病毒载体疫苗为模型,研究人员发现磷酸钙盐在一定条件下可在腺病毒表面形成一层矿化薄膜,犹如给病毒添加了一层“蛋壳”。经过一系列体内外实验表明,BVSE技术可有效避免腺病毒载体疫苗被中和抗体识别,并高效感染靶细胞并促进其携带的HIV的抗原基因的表达。同时还发现经BVSE处理的疫苗表面携带的Ca2 离子兼有佐剂的功能,更有利于疫苗发挥更大潜能,激发出更有效的HIV病毒特异性的多功能性细胞免疫应答,显著地提高了HIV疫苗的免疫效果。该研究为提升腺病毒载体的使用效率和使用范围提出了一种崭新思路,对研发更有效地针对艾滋病、其它传染性疾病和肿瘤的疫苗及免疫治疗新策略具有重要科学意义和应用价值。

该课题得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、广州市健康医疗协同创新重大专项等资金的支持。

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利用仿生矿化技术给腺病毒载体艾滋病疫苗表面添加一层纳米薄膜,从而有效克服针对载体的预存免疫的不良影响。

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